Terapia psicodélica: ¿Cómo no?

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Jun 05, 2023

Terapia psicodélica: ¿Cómo no?

Archivado en: Los medicamentos “Tripless” podrían abrir más oportunidades para la psiquiatría. Simplemente no los llames psicodélicos. Encontrar las mejores maneras de hacer el bien. El renacimiento psicodélico actual está prosperando gracias a una

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Las drogas “tripleless” podrían abrir más oportunidades para la psiquiatría. Simplemente no los llames psicodélicos.

Encontrar las mejores maneras de hacer el bien.

El renacimiento psicodélico actual está prosperando gracias a una lista de drogas que puedes contar con una sola mano. La MDMA, la psilocibina, el LSD y el DMT están impulsando una revolución en la psiquiatría al tiempo que abren nuevas fronteras en la exploración de la conciencia. Si se expande al otro lado con drogas como la ketamina y la ibogaína, hay suficiente misterio en ese pequeño grupo de sustancias como para mantener ocupados a los investigadores durante décadas.

Pero ¿y si hubiera cientos o miles más? Las drogas son como pequeños Legos que pueden reorganizarse de una asombrosa variedad de formas. Los químicos apenas han comenzado a descubrir todas las infinitas formas moleculares contenidas en el ámbito psicodélico. En la década de 1960, el bioquímico Alexander Shulgin, quien introdujo la MDMA en el mundo, inventó casi 200 psicodélicos (en gran parte en el laboratorio de su patio trasero, donde utilizó láminas de metal para mantener alejadas a las ardillas). Cuando el presidente Richard Nixon prohibió los psicodélicos en 1970, el descubrimiento de drogas quedó en la oscuridad.

Casi dos décadas después del resurgimiento de la investigación psicodélica, las puertas del descubrimiento de fármacos se han abierto de par en par una vez más, y el último avance es la psicodelia turbulenta, que revela fallas que dividen el campo en dos.

La pregunta: ¿Podemos modificar lo suficiente la estructura molecular de los compuestos psicodélicos para conservar sus beneficios terapéuticos, pero abandonar el viaje? ¿Y deberíamos hacerlo? Para muchos, el viaje es el objetivo. Eliminarlo sería, para usar la terminología de los años 1960, un gran fastidio. Más allá de una serie de experiencias inusuales y profundas, muchos investigadores creen que los conocimientos que las personas obtienen en sus viajes son necesarios para asegurar los beneficios a largo plazo, que pueden variar desde experiencias personalmente significativas hasta el tratamiento de afecciones como la depresión o la adicción.

Para otros, el viaje es un obstáculo para el tratamiento. No todo el mundo quiere que toda su conciencia se reorganice de maneras desconocidas y a veces inquietantes durante un tiempo. Y la integración de viajes en los modelos de terapia existentes requiere mucho tiempo y es costosa. En Australia, el primer país en legalizar la terapia psicodélica prescrita médicamente (que dura varios días), la estimación de un psiquiatra sitúa el costo combinado de la medicación y el tiempo de los terapeutas en alrededor de 10.000 dólares en el extremo inferior de la estimación. En EE. UU., Oregón es el primer estado que ofrece acceso con licencia para adultos mayores de 21 años, donde una sola sesión cuesta 2.800 dólares. "Haga su elección: las comorbilidades, el costo, la conveniencia u otros desafíos se interpondrán en el camino para algunas personas que tal vez no puedan acceder a esos tratamientos [psicodélicos]", Mark Rus, director ejecutivo de Delix Therapeutics, una empresa que trabaja en el desarrollo de variaciones de psicodélicos triples, me dijo.

En 2020, un grupo de investigadores dirigido por el cofundador y químico de Delix, David Olson, publicó un trabajo que sugiere que los psicodélicos triples son posibles. En este caso, una forma rediseñada de ibogaína (una sustancia psicoactiva con propiedades disociativas que se encuentra en un arbusto de África occidental, utilizada tradicionalmente por la religión Bwiti en Gabón y que hoy se estudia por su potencial antiadictivo) todavía mostraba efectos terapéuticos, aunque dejaba de lado los distorsiones de la conciencia, al menos en ratones. En los años transcurridos desde entonces, han aparecido más artículos que demuestran que los psicodélicos rediseñados como el LSD pueden conservar efectos terapéuticos sin perder el viaje, pero nuevamente, todo en ratones.

Ahora, estas drogas triples de inspiración psicodélica se dirigen a ensayos en humanos por primera vez. En junio, Delix Therapeutics anunció una primera ronda exitosa de dosificación como parte de sus ensayos clínicos de Fase I de DLX-001, una versión "no alucinógena" de MDMA. Si los resultados se replican en humanos, las implicaciones podrían ser significativas. Sin el viaje, estos medicamentos podrían resultar seguros y terapéuticamente eficaces para tomar en casa, evitando la necesidad (y el gasto) de múltiples sesiones en persona y de personal. Pero incluso si estas drogas resultan efectivas para mitigar condiciones como la depresión, la ansiedad o la adicción, según otros en el campo, te estarías perdiendo precisamente lo que hace que los psicodélicos cambien la vida de manera tan confiable.

Con todo lo que se habla sobre un renacimiento psicodélico, es fácil hacerse una idea equivocada. El sesenta y ocho por ciento de los estadounidenses nunca ha probado psicodélicos, según una encuesta reciente de YouGov. Una encuesta de usuarios de servicios de salud mental encontró que el 20 por ciento todavía consideraba que los psicodélicos no eran seguros, incluso bajo supervisión médica, citando preocupaciones sobre los efectos adversos (entre otras preocupaciones como la falta de conocimiento y la ilegalidad). Los principales investigadores ya se están preparando para el "estallido de la burbuja psicodélica".

Sin embargo, la gran mayoría de los viajes clínicos psicodélicos son positivos. Los usuarios las consideran constantemente una de las experiencias más significativas de sus vidas, a la par del nacimiento del primogénito. Y la lista de aplicaciones terapéuticas prometedoras está creciendo. Si bien es poco común, todavía ocurren malos viajes y efectos secundarios negativos, y los efectos pueden persistir durante semanas o incluso años.

Después de una inyección de mescalina (un psicodélico similar al LSD que se encuentra en varias especies de cactus), el filósofo existencial francés Jean-Paul Sartre vio una variedad alucinatoria de crustáceos que lo persiguieron durante semanas. “Después de tomar mescalina, comencé a ver cangrejos a mi alrededor todo el tiempo. Quiero decir que me siguieron a la calle, a clase”, recordó. Hoy en día, llamaríamos a este episodio trastorno de percepción persistente alucinógeno, un efecto secundario extremadamente raro y parte de la razón por la que los estudios clínicos buscan participantes con predisposición a los trastornos psicóticos.

No importa qué tipo de nuevo paradigma de salud mental puedan catalizar los psicodélicos, entre aquellos con condiciones que aumentan los riesgos de un viaje y aquellos que simplemente prefieren evitar experimentar uno, habrá muchas personas que pueden beneficiarse de diferentes opciones de tratamiento. Si los científicos pueden eliminar el viaje de los psicodélicos y dejar intactos algunos de sus beneficios terapéuticos, los pacientes podrían tomar estos medicamentos en casa por una fracción del gasto y el tiempo dedicado a la terapia psicodélica, ampliando el abanico de opciones de tratamiento para atender a las personas mayores de 50 años. Millones de estadounidenses que reportaron algún tipo de enfermedad mental en 2020.

Un problema en el desarrollo de estas nuevas drogas es semántico: si logras realizar el viaje con éxito, lo que te queda no es un psicodélico. Y, francamente, encontrar un nombre para estos nuevos compuestos no ofrece opciones sencillas y ofrece mucho margen de confusión.

Olson acuñó el término "psicoplastógeno", trazando un límite en torno a la clase de fármacos que pueden aumentar rápidamente la neuroplasticidad después de una sola dosis. Eso los distingue de los tratamientos para la depresión con ISRS como el Prozac, que sólo aumentan la neuroplasticidad cuando se toman con el tiempo. Pero tanto los psicodélicos clásicos como sus nuevos parientes triples encajan dentro de la definición de psicoplastógenos. Para especificar la variedad triple, encontrará el término desagradable "psicoplastógeno no alucinógeno", que no representa ninguna amenaza de popularidad fuera del mundo académico. En cambio, algunos han recurrido a llamarlos psicodélicos de segunda generación, o “psiquedélicos no alucinógenos”, lo que va en contra del significado mismo de la palabra psicodélico.

Etimológicamente, psicodélico proviene del griego antiguo y significa “manifestación mental”, refiriéndose directamente a lo que los científicos hoy llaman “experiencias subjetivas agudas”. Al psiquiatra Humphry Osmond se le ocurrió el nombre en una conversación con el filósofo y novelista Aldous Huxley en la década de 1950, escribiendo: “Para sondear el infierno o volar angelicalmente / Solo toma una pizca de psicodélico”. Un psicodélico no alucinógeno que subjetivamente no manifiesta nada fuera de lo común es un oxímoron.

Para Rus y Olson, eso está bien. Están en el negocio de los psicoplastógenos, no de los psicodélicos. Lo que importa es el potencial curativo sin explotar en los rápidos picos de neuroplasticidad, no cómo se comparan y contrastan sus nuevas drogas con los psicodélicos tradicionales.

En lo que respecta a la denominación, “neuroplastógeno” está empezando a imponerse como término que describe la triple categoría de psicoplastógenos. Todavía nos vendría bien una intervención literaria similar a la de Huxley y Osmand para lograr algo más fluido, pero hasta entonces, es una mejora.

Si bien todavía hay mucho misterio en el cerebro que se está tropezando, se sabe que al menos todos los psicodélicos clásicos (hongos de psilocibina, DMT, LSD y mescalina) se unen al mismo receptor de serotonina 2A, que se cree que es uno de los principales mecanismos subyacentes a los cambios. en la actividad a través de circuitos cerebrales clave relacionados con la experiencia consciente.

Un enfoque para desenredar el viaje de la terapia, publicado por un grupo de bioquímicos del Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shanghai el año pasado, implicó acercarse a una capa más profunda. En lugar de detenerse en la observación de a qué receptor se unen los fármacos, observaron cómo encajan realmente las moléculas en la curvatura del receptor. El ajuste no es perfecto, por lo que utilizando un método conocido como cristalografía de rayos X, pudieron ver dónde están los puntos de contacto.

Al disparar rayos X a través de una réplica cristalizada de un compuesto, y basándose en cómo los rayos se tuercen y giran a través del cristal, se puede determinar cómo están dispuestos todos los átomos que contiene, creando una especie de mapa atómico. Un coautor de la publicación, Sheng Wang, utilizó por primera vez el método en un estudio de 2017 para ver cómo el LSD encaja en el receptor 2B de serotonina relacionado, y descubrió que encaja en una cavidad conocida como bolsillo de unión ortostérica (OBP).

En la publicación de 2022, Wang y sus colegas produjeron seis nuevas réplicas de fármacos cristalinos, esta vez unidas al receptor 2A. Descubrieron que, además del OBP, algunos compuestos, pero no todos, también se alojan en una segunda cavidad cercana, el bolsillo de unión extendido (EBP).

A continuación, administraron a los ratones cada uno de los fármacos. En los ratones, las sacudidas de la cabeza se consideran una señal de un viaje, mientras que aumentar la cantidad de tiempo que luchan por mantenerse a flote en un cilindro de agua antes de simplemente permitirse ahogarse es una señal de los efectos antidepresivos (esto se conoce como natación forzada). prueba, y deberíamos dejar de hacerlo). Wang y sus colegas aprendieron que las drogas que se incluyen en la EBP muestran efectos alucinatorios, mientras que las drogas que solo se incluyen en la OBP, como la serotonina, solo muestran efectos antidepresivos.

Armados con esa idea, crearon nuevas variaciones de LSD diseñadas para alejarse de la EBP y centrarse en la OBP. El resultado, al menos en ratones, fueron dos parientes del LSD que lograron el resultado esperado: no se movieron la cabeza, pero pasaron más tiempo manteniéndose a flote en el tanque de depresión; en otras palabras, como la variante MDMA de Delix, un nuevo neuroplastógeno potencial.

A pesar de los avances recientes, pasar de los movimientos de cabeza y los movimientos de agua en ratones a crear experiencias psicodélicas mientras se sigue tratando la depresión en humanos es un gran salto. "Me parece muy inverosímil que veas beneficios completos y duraderos de los psicodélicos sin los efectos subjetivos agudos [o: el viaje]", David Yaden, profesor asistente en Johns Hopkins que trabaja en el Centro de Investigación de Psicodélicos y Conciencia. , me dijo a principios de este año.

En un artículo de 2021, Yaden y su colega Roland Griffiths sostienen que para obtener todos los efectos beneficiosos de los psicodélicos, el viaje es necesario. Esto no es exactamente controvertido: incluso Olson, el cofundador de Delix, que publicó un contrapunto el mismo día, está de acuerdo. El viaje puede ser "crítico para lograr la máxima eficacia", escribe. Sin embargo, Olson sostiene que cualquier beneficio que quede después de interrumpir el viaje aún puede tener valor, especialmente porque pueden llegar a poblaciones de pacientes más amplias.

Cuánto beneficio queda depende de una pregunta no resuelta en el mundo de la terapia psicodélica: ¿Es el aumento rápido de la neuroplasticidad, por sí solo, un buen tratamiento? Olson cree que sí, y hay algunas investigaciones preclínicas en medicamentos como la ketamina, la MDMA y la ibogaína que lo respaldan. Sin embargo, más recientemente, un estudio preliminar informó que se administró ketamina a sujetos bajo anestesia (eliminando cualquier viaje asociado) y no encontró diferencias con el placebo, lo que sugiere que algo en tener la experiencia marca la diferencia.

En la Universidad de Wisconsin-Madison, el profesor de anestesiología Matthew Banks está jugueteando con algo entre dejar el viaje solo y la anestesia: ¿Qué pasaría si dejas que las personas tengan una experiencia psicodélica completa, pero luego borras por completo su recuerdo del viaje? ¿Necesita recordar un viaje para que los beneficios se mantengan?

Como parte de un estudio piloto de ocho personas en el Centro Transdisciplinario de Investigación en Sustancias Psicoactivas de la universidad, los participantes recibieron psilocibina y midazolam, un medicamento que induce amnesia y que se usa para dejar intacta la experiencia consciente, pero borrar los recuerdos (a menudo se usa para ayudar a los pacientes). olvídate de las colonoscopias). “Es como si fueras uno de esos zombis filosóficos. Estás consciente y conversas, pero no recuerdas nada del día siguiente”, dijo Banks.

Explicó que conseguir la dosis correcta es complicado porque la psilocibina parece generar recuerdos duraderos, lo que Banks especula que se debe a la elevada neuroplasticidad. Una vez que los investigadores aumentaron la dosis lo suficiente como para borrar la mayor parte del viaje de la memoria, los beneficios parecieron también haber desaparecido. "Parece que algo está sucediendo y estamos eliminando algunos de esos efectos conductuales a largo plazo de la droga", dijo Banks.

En parte, esto probablemente se debió a que los participantes eran voluntarios sanos, no pacientes que padecían afecciones como la depresión resistente al tratamiento. Dado que los neuroplastógenos se imaginan como terapias, el estudio de la amnesia no nos dice mucho sobre su destino en el tratamiento de las enfermedades mentales. Si bien Banks admitió que los estudios preclínicos exitosos en ratones "abren la posibilidad de que todas las cosas alucinógenas sean en gran medida irrelevantes" para los resultados terapéuticos, cree que "realmente importa lo que se haga con toda esa plasticidad".

Si los neuroplastógenos se convierten en pastillas para llevar en casa, entonces eliminarán ambas partes de la terapia psicodélica: la experiencia psicodélica y la terapia en sí. Robin Carhart-Harris, profesor de neurología de la Universidad de California en San Francisco, señaló el año pasado al New York Times que la plasticidad es simplemente una mayor capacidad de remodelación. Que sea para bien o para mal puede depender de lo que suceda después de tomar el medicamento. Combinar viajes con terapia ayuda a guiar la plasticidad hacia resultados beneficiosos. Sin el viaje, dijo Carhart-Harris en el Times, el resultado podría ser decepcionante: un fármaco que crea “un poco de plasticidad pero no es realmente transformador”.

Sin embargo, el hecho de que los neuroplastógenos sean completamente diferentes a la terapia psicodélica no significa que no puedan ofrecer sus propios beneficios. En lugar de utilizar la plasticidad para reprogramar un hábito particular, y mucho menos alterar la visión metafísica del universo, Rus describió cómo pueden ayudar a reparar el desgaste neuronal asociado con todo, desde el estrés crónico hasta enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El estrés sostenido puede desgastar las neuronas y afectar la conectividad cerebral, especialmente en regiones clave como la corteza prefrontal. Simplemente aumentar la neuroplasticidad puede ayudar a reparar las neuronas desgastadas y volver a poner en línea esas redes de conectividad amortiguadas.

“Lo que estos nuevos psicoplastógenos hacen realmente bien es hacer crecer rápidamente esas espinas [que conectan las neuronas] y restaurar la conectividad a nivel de circuito. El tiempo y los datos lo dirán en última instancia hasta qué punto esa conectividad reparada da como resultado los cambios de comportamiento o los sentimientos que uno busca”, dijo Rus.

Nadie cree que los antidepresivos de la generación actual (ISRS como Prozac y Lexapro) sean la cima de los tratamientos para la depresión. En el espacio entre el Prozac y la terapia psicodélica, hay mucho espacio para tratamientos mediocres que mejoren lo que tenemos ahora, pero que no alcancen los viajes transformadores que uno podría tener con los psicodélicos.

Los ensayos en humanos dirán si los neuroplastógenos pueden encontrar un lugar en el botiquín cultural. Pero estas son sólo una categoría entre cientos de miles de posibles nuevas drogas inspiradas en psicodélicos que esperan ser descubiertas ahora que la investigación está nuevamente en línea. Nuestra lista de un solo dígito de compuestos psicoactivos ya está transformando las mentes y las industrias por igual. A medida que ese inventario se expanda, podemos descubrir que los psicodélicos que conocemos fueron sólo el modesto comienzo de lo que vendrá después.

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